Skuteczność i bezpieczeństwo swoistego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej

BCR-ABL jest konstytutywnie aktywowaną kinazą tyrozynową, która powoduje przewlekłą białaczkę szpikową (CML). Ponieważ aktywność kinazy tyrozynowej jest istotna dla funkcji transformującej BCR-ABL, inhibitor kinazy może być skutecznym leczeniem CML.
Metody
Przeprowadziliśmy fazę 1, nasilającą dawkę próbę STI571 (wcześniej znaną jako CGP 57148B), swoisty inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL. STI571 podawano doustnie 83 pacjentom z CML w fazie przewlekłej, u których nie powiodło się leczenie interferonem alfa. Pacjenci byli kolejno przydzielani do z 14 dawek w zakresie od 25 do 1000 mg na dzień.
Wyniki
Działania niepożądane STI571 były minimalne; najczęstsze były nudności, bóle mięśni, obrzęk i biegunka. Nie zidentyfikowano maksymalnej tolerowanej dawki. Pełne odpowiedzi hematologiczne zaobserwowano u 53 z 54 pacjentów leczonych dzienną dawką 300 mg lub więcej i zwykle występowało w pierwszych czterech tygodniach leczenia. Spośród 54 pacjentów leczonych dawką 300 mg lub większą, odpowiedzi cytogenetyczne wystąpiły u 29, w tym u 17 (31 procent z 54 pacjentów, którzy otrzymali tę dawkę) z większymi odpowiedziami (0 do 35 procent komórek w metafazie dodatniej dla chromosomu Philadelphia ); 7 z tych pacjentów miało pełne remisje cytogenetyczne.
Wnioski
STI571 jest dobrze tolerowany i wykazuje znaczącą aktywność przeciwbiałaczkową u pacjentów z CML, u których nie powiodło się leczenie interferonem alfa. Nasze wyniki świadczą o istotnej roli aktywności kinazy tyrozynowej BCR-ABL w CML i wykazują potencjał do opracowania leków przeciwnowotworowych na podstawie specyficznych nieprawidłowości molekularnych występujących w raku ludzkim.
Wprowadzenie
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest zaburzeniem klonalnym, w którym komórki linii mieloidalnej ulegają masowej ekspansji klonalnej. Choroba przebiega w trzech różnych fazach – fazie przewlekłej, fazie przyspieszonej i przełomie blastycznym – podczas których klon białaczkowy stopniowo traci zdolność do różnicowania.1,2 Obecne terapie obejmują allogeniczny przeszczep szpiku kostnego i schematy leków, w tym interferon alfa.3,4 Interferon alfa przedłuża całkowity czas przeżycia, ale ma poważne działania niepożądane. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego, jedyny leczniczy sposób leczenia CML, wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością i jest ograniczony do pacjentów, dla których dostępny jest odpowiedni dawca.
Charakterystyczna nieprawidłowość genetyczna CML, chromosomu Philadelphia (Ph), 5 wynika z wzajemnej translokacji między długimi ramionami chromosomów 9 i 22.6. Molekularną konsekwencją tej translokacji jest powstanie białka fuzyjnego BCR-ABL, konstytutywnie aktywowanej tyrozyny. kinazy, która jest obecna u praktycznie wszystkich pacjentów z CML. W badaniach in vitro i badaniach na modelach zwierzęcych ustalono, że sam BCR-ABL jest wystarczający do wywołania CML, a analiza mutacyjna ustaliła, że aktywność kinazy tyrozynowej białka jest wymagana dla jego aktywności onkogennej.7-10 Z tych powodów inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL powinny być skutecznym i selektywnym leczeniem CML.
Metanosulfonian STI571 (4 – [(4-metylo-1-piperazynylo) metylo] -N- [4-metylo-3 – [[4- (3-pirydynylo) -2-pirymidynylo] amino] fenylo] benzamidu; Glivec, Novartis , Bazylea, Szwajcaria) zsyntetyzowano po zidentyfikowaniu związku przez badanie in vitro pod kątem inhibitorów kinazy tyrozynowej i jego aktywność zoptymalizowano pod kątem specyficznych kinaz.
[hasła pokrewne: kapsuloreksja, zgorzel wilgotna, zwiotczenie przepony ]
[więcej w: ekstubacja, hiperleukocytoza, urometr ]