Skuteczność i bezpieczeństwo swoistego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej czesc 4

Połowa pacjentów otrzymujących dzienną dawkę 25, 50 lub 85 mg STI571 została usunięta z badania w ciągu dwóch miesięcy z powodu podwyższonej liczby białych krwinek lub płytek krwi wymagających leczenia zabronionego protokołem. Badanie jest w toku, a przedstawione tu wyniki stanowią tymczasową analizę danych. Farmakokinetyka
STI571 był szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a średnie maksymalne stężenie wynoszące 2,3 .g na mililitr (4,6 .M) osiągnięto w stanie stacjonarnym przez podawanie raz na dobę 400 mg STI571. Okres półtrwania leku w krążeniu wahał się od 13 do 16 godzin, a poziomy leku wzrosły o 2 lub 3 razy w stanie stacjonarnym przy podawaniu raz na dobę. Średnie stężenie minimalne w osoczu wynosiło 0,72 .g na mililitr (1,46 .M) 24 godziny po podaniu 400 mg STI571 w stanie stacjonarnym. Ta ilość przekraczała stężenie wymagane do hamowania fosforylacji komórkowej przez BCR-ABL (stężenie wymagane do 50% hamowania, 0,25 .M), 12 i to stężenie powodowało śmierć linii komórkowych dodatnich dla BCR-ABL in vitro.12-14. wzrost średnich wartości AUC STI571 w osoczu był proporcjonalny do podanej dawki.
Profil bezpieczeństwa
Tabela 2. Tabela 2. Zdarzenia niepożądane związane z narkotykami według dziennej dawki STI571. STI571 był ogólnie dobrze tolerowany i nie zidentyfikowano maksymalnej tolerowanej dawki. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze STI571 podsumowano w Tabeli 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: nudności (u 43% pacjentów), mięśniobóle (41%), obrzęk (39%) i biegunka (25%). Większość działań niepożądanych, nawet przy najwyższych dawkach, to stopień (łagodny) lub stopień 2 (umiarkowany). U większości pacjentów obniżono poziom hemoglobiny o do 2 g na decylitr; poziom hemoglobiny zazwyczaj zwiększał się do wartości podstawowych lub wyższej w przypadku kontynuacji leczenia. Dwóch pacjentów przyjmujących dawkę 600 mg, jeden pacjent przyjmujący dawkę 800 mg i jeden pacjent przyjmujący dawkę 1000 mg mieli niedokrwistość 3. stopnia. Małopłytkowość stopnia 3. i neutropenia wystąpiły odpowiednio u 16% i 14% pacjentów otrzymujących dawki 200 mg lub więcej. Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych stopnia 2 lub wyższego odnotowano u siedmiu pacjentów; u niektórych z tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły podczas leczenia STI571, podczas gdy w innych utrzymujące się podwyższenie wymagało czasowego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki.
Tylko dwóch pacjentów otrzymujących dawki STI571 w dawce 300 mg lub więcej przerwało leczenie przedwcześnie. Jeden pacjent z chorobą wieńcową w wywiadzie przerwał terapię z powodu nawrotu dławicy piersiowej, a drugi pacjent przerwał terapię z powodu uporczywej i postępującej wysypki. Podczas badania nie było zgonów.
Odpowiedzi hematologiczne
Tabela 3. Tabela 3. Odpowiedzi hematologiczne. Rysunek 1. Rycina 1. Odpowiedzi hematologiczne u sześciu pacjentów otrzymujących 500 mg STI571 dziennie. Każda linia reprezentuje liczbę białych krwinek dla indywidualnego pacjenta. Kropkowana linia wskazuje górną granicę normalnej liczby białych komórek.
Odpowiedzi hematologiczne wystąpiły u wszystkich pacjentów leczonych 140 mg lub więcej STI571 na dobę (Tabela 3)
[więcej w: włóknik po wycięciu migdałków, kapsuloreksja, nadnerczak ]
[podobne: kortykotropina, marska nerka, zgorzel wilgotna ]