Skuteczność i bezpieczeństwo swoistego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej ad

STI571 działa poprzez hamowanie kompetycyjne w miejscu wiązania enzymu ATP, co prowadzi do hamowania fosforylacji tyrozyny białek biorących udział w transdukcji sygnału BCR-ABL. Wykazuje wysoki stopień swoistości dla BCR-ABL, receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu i kinaz tyrozynowych c-kit.11 STI571 powoduje zatrzymanie wzrostu lub apoptozy w komórkach hematopoetycznych, które eksprymują BCR-ABL, ale nie wpływają na prawidłowe komórki .12-14 Na podstawie jego aktywności przeciwbiałaczkowej w modelach przedklinicznych, przeprowadziliśmy badanie fazy STI571 u pacjentów z CML, u których leczenie interferonem alfa zakończyło się niepowodzeniem. Metody
Charakterystyka pacjentów
Pacjenci z CML w fazie przewlekłej (zdefiniowanej przez obecność mniej niż 15 procent blastów lub bazofilów w krwi obwodowej lub szpiku kostnym) byli uprawnieni, jeśli mieli 18 lat lub więcej, jeśli testowali pozytywny wynik na chromosom Ph, oraz jeśli leczenie interferonem alfa zakończyło się niepowodzeniem. Niewykonanie leczenia interferonem alfa zdefiniowano jako brak pełnej odpowiedzi hematologicznej pomimo trzymiesięcznego leczenia schematem zawierającym interferon alfa (oporność hematologiczna), brak odpowiedzi cytogenetycznej pomimo jednego roku leczenia schematem zawierającym interferon alfa (oporność cytogenetyczna) lub nawrót hematologiczny lub cytogenetyczny. Pacjentów z ciężką nietolerancją interferonu alfa włączono po uzyskaniu danych o bezpieczeństwie w pierwszych siedmiu kohortach pacjentów leczonych STI571. Minimalny odstęp pomiędzy odstawieniem wcześniejszych terapii a rozpoczęciem leczenia STI571 wynosił jeden tydzień dla hydroksymocznika, dwa tygodnie dla interferonu alfa i cytarabiny i sześć tygodni dla busulfanu. Wykluczono pacjentów z liczbą płytek mniejszą niż 100 000 na milimetr sześcienny; wymagana była odpowiednia czynność nerek, wątroby i serca oraz stan sprawności. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich pacjentów przed włączeniem ich do badania.
Projekt badania
Pierwszorzędowym punktem końcowym tej fazy 1, próba eskalacji dawki było bezpieczeństwo i tolerancja STI571; aktywność przeciwbiałaczkowa była drugorzędowym punktem końcowym. Pacjenci byli kolejno przydzielani do z 14 kohort dawek, które mieściły się w zakresie od 25 do 1000 mg na dzień. Dawki STI571 podawano doustnie raz na dobę, z wyjątkiem 800 i 1000 mg, które podawano dwa razy na dobę w dawkach odpowiednio 400 i 500 mg. Pacjenci otrzymywali ciągłą codzienną terapię STI571, o ile nie wystąpiły niedopuszczalne działania niepożądane lub progresja choroby. Nie doszło do eskalacji dawki intrapatywnej. Dopuszczalna dawka w kohortach była dozwolona, jeśli po 28 dniach leczenia żaden z trzech lub jednego z sześciu pacjentów nie wykazywał niekorzystnego wpływu niehematologicznego stopnia 3 (ciężki) lub stopnia 4 (zagrażającego życiu). Podczas badania nie dopuszczano żadnych innych środków cytoredukcyjnych. Pełną morfologię krwi uzyskiwano dwa razy w tygodniu przez pierwsze cztery tygodnie, raz w tygodniu przez kolejne cztery tygodnie, a następnie raz na dwa tygodnie. Oceny szpiku kostnego, w tym analizy cytogenetyczne, przeprowadzono po 8 tygodniach leczenia, a następnie raz na 12 tygodni.
Ocena toksyczności i reakcji
Oceny bezpieczeństwa obejmowały ocenę zdarzeń niepożądanych, ocenę hematologiczną, testy biochemiczne, analizę moczu i badanie fizykalne
[przypisy: nerka podkowiasta leczenie, zgorzel wilgotna, krwiak zaotrzewnowy ]
[podobne: szron mocznicowy, duszność krtaniowa, włóknik po wycięciu migdałków ]