Skuteczność i bezpieczeństwo swoistego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej ad 6

W naszym pierwszym badaniu STI571, doustny, swoisty inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, był dobrze tolerowany i wykazywał znaczną aktywność przeciw CML. Te wyniki uzyskano u pacjentów z późnym stadium choroby, u których nie powiodło się standardowe leczenie interferonem alfa. Wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej zwiększył się, gdy dawka dzienna wzrosła z 85 mg do 250 mg i osiągnęła 98 procent u pacjentów leczonych 300 mg lub więcej STI571. Pełne odpowiedzi hematologiczne zwykle występowały w ciągu czterech tygodni po rozpoczęciu leczenia. Wyjątkiem był pacjent w grupie 350 mg, u której okres półtrwania w osoczu STI571 był krótki (siedem godzin), a pole pod krzywą AUC było podobne do tego dla pacjentów w grupie 85 mg. STI571 jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4, a pacjent w grupie 350 mg był leczony fenytoiną, znanym induktorem CYP3A4. Po przerwaniu leczenia fenytoiną i zwiększeniu dawki STI571 do 500 mg u pacjenta wystąpiła pełna odpowiedź hematologiczna związana z najniższymi poziomami STI571 podobnymi do obserwowanych u innych pacjentów w grupie 500 mg. Obserwacja ta sugeruje, że leki indukujące CYP3A4 mogą prowadzić do niskiego i nieskutecznego poziomu STI571, podczas gdy leki, które zakłócają aktywność enzymu CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm STI571, prowadząc do zwiększonych poziomów STI571 i przez to powodujących efekty toksyczne.
Podczas leczenia STI571 morfologia krwi stopniowo powracała do normy w ciągu pierwszego miesiąca, co sugeruje, że lek nie wywołuje gwałtownej apoptozy, jak można się było spodziewać w przypadku standardowej chemioterapii. Morfologię krwi utrzymywano w granicach normy, niezależnie od tego, czy obserwowano odpowiedź cytogenetyczną. Sugeruje to, że hamowanie kinazy tyrozynowej BCR-ABL przywraca normalne zachowanie regulacyjne klonie białaczkowym. Odpowiedzi cytogenetyczne mogą nastąpić, jeśli z czasem klon białaczkowy zostanie wyparty przez normalne krwiotwórcze komórki progenitorowe, które odzyskały przewagę proliferacyjną lub przez różnicowanie białaczkowych komórek macierzystych, co prowadzi do jego eliminacji.
Spośród 54 pacjentów leczonych co najmniej 300 mg STI571 na dobę, 29 (54 procent) miało odpowiedzi cytogenetyczne, w tym 7 z całkowitymi remisjami cytogenetycznymi. W porównaniu z odpowiedziami cytogenetycznymi podczas leczenia interferonem alfa, te podczas leczenia STI571 występowały stosunkowo szybko. U jednego pacjenta mRNA BCR-ABL nie mogło zostać wykryte w reakcji łańcuchowej polimerazy.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem STI571 były: nudności, obrzęk, bóle mięśniowe i biegunka; ogólnie rzecz biorąc, większość z nich była łagodna. U siedmiu pacjentów stwierdzono podwyższone poziomy enzymu wątrobowego stopnia 2 lub wyższego, co zaobserwowano również w naszym badaniu pacjentów z ostrą białaczką, opisanym w innym miejscu tego numeru czasopisma. Niedobór mielosupresji, który wystąpił u jednej czwartej pacjentów, nie ograniczał dawki i był leczony przez czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Mielosupresja może być konsekwencją efektu farmakologicznego STI571 poprzez hamowanie c-kit lub odbicia upośledzonego prawidłowego hematopoezy u pacjentów z białaczką.
Nie ustaliliśmy maksymalnej tolerowanej dawki STI571, ale inne punkty końcowe można zastosować do wyboru dawki dla przyszłych badań Jednym z nich jest profil farmakokinetyczny STI571. Poziomy leku, który zabijał komórki CML in vitro, dobrze korelowały z odpowiedzią kliniczną i poziomami leku w surowicy w grupie 400 mg. Krzywa dawka-odpowiedź wyraźnie pokazuje zależność między dawką a odpowiedzią hematologiczną. Ponadto występuje znaczące hamowanie in vivo aktywności enzymatycznej BCR-ABL w dawce 400 mg, jak wykazano przez zmniejszoną fosforylację CRKL, substratu BCR-ABL. Z tych powodów zalecamy codzienną dawkę co najmniej 400 mg na przyszłe badania.
Wyniki te pokazują, że kinaza tyrozynowa BCR-ABL ma kluczowe znaczenie dla rozwoju CML i wykazuje potencjał do opracowania leków przeciwnowotworowych na podstawie specyficznej anomalii molekularnej w ludzkim raku.
[przypisy: kapsuloreksja, szwajcarski system opieki zdrowotnej, zgorzel wilgotna ]
[więcej w: wodonercze obustronne, tu vesicae urinariae, vesicae urinariae ]