Skuteczność i bezpieczeństwo swoistego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej ad 5

Spośród pacjentów leczonych dzienną dawką 300 mg lub większą, u 53 z 54 wystąpiły pełne odpowiedzi hematologiczne, a przerwało leczenie przedwcześnie (w dniu 17) z powodu nawrotu dławicy piersiowej. Odpowiedzi hematologiczne zwykle pojawiły się w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia STI571, jak pokazano na ryc. 1. U wszystkich, z wyjątkiem jednego pacjenta leczonego 300 mg lub więcej na dzień, pełna odpowiedź hematologiczna była widoczna w ciągu czterech tygodni po rozpoczęciu leczenia. Pełne odpowiedzi hematologiczne zostały utrzymane u 51 z 53 pacjentów, a mediana okresu obserwacji wynosiła 265 dni (zakres od 17 do 468). U jednego pacjenta wystąpił nawrót choroby z przewlekłą fazą, podczas gdy CML rozwijała się do fazy blastycznej u drugiego pacjenta. Odpowiedzi cytogenetyczne
Tabela 4. Tabela 4. Odpowiedzi cytogenetyczne. Jeden pacjent w grupach otrzymujących dzienną dawkę 200 mg i 250 mg miał odpowiedź cytogenetyczną. Jak pokazano w Tabeli 4, 29 z 54 pacjentów leczonych dawkami 300 mg lub więcej na dobę (54 procent) miało główne lub małe odpowiedzi cytogenetyczne. Spośród 54 pacjentów 17 (31 procent grupy otrzymującej 300 mg lub więcej dziennie) miało główne odpowiedzi (35 procent lub mniej komórek w metafazie dodatniej dla chromosomu Ph); 7 z nich było całkowitymi remisjami cytogenetycznymi (13 procent).
Figura 2. Figura 2. Pacjenci z dużą odpowiedzią cytogenetyczną. Pokazano odsetek komórek w metafazie dodatniej dla chromosomu Ph (w szpiku kostnym) i liczbę dni, w których pacjenci otrzymywali STI571. Każda linia reprezentuje odpowiedź cytogenetyczną dla indywidualnego pacjenta.
Figura 2 pokazuje dane dotyczące 17 pacjentów, u których wystąpiła główna odpowiedź cytogenetyczna. Cytogenetyczne odpowiedzi wystąpiły już po 2 miesiącach i dopiero 10 miesięcy po rozpoczęciu leczenia STI571. Mediana czasu do uzyskania najlepszej odpowiedzi cytogenetycznej (najniższy procent komórek w metafazie, która była dodatnia dla chromosomu Ph) wynosiła 148 dni (zakres od 48 do 331). Dwóch z siedmiu pacjentów, którzy mieli całkowitą odpowiedź cytogenetyczną, przebadali się ujemnie pod względem BCR-ABL przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ, a jeden pacjent przebadał się ujemnie na informacyjny RNA BCR-ABL (mRNA) w reakcji łańcuchowej polimerazy.
Hamowanie fosforylacji tyrozyny indukowanej przez BCR-ABL
Rysunek 3. Rysunek 3. Testy immunoblotów Demonstrowanie stopnia fosforylacji CRKL substratu BCR-ABL u indywidualnych pacjentów w grupach, otrzymujących codzienne dawki 25, 85, 140, 250 i 750 mg STI571. Próbki krwi od leczonych pacjentów testowano w celu określenia, czy aktywność kinazy tyrozynowej BCR-ABL została zahamowana. Głównym substratem tego enzymu jest CRKL, który jest najbardziej ufosforylowanym przez tyrozynę białkiem w neutrofilach od pacjentów z CML.17-20 CRKL, który jest fosforylowany przez BCR-ABL migruje wolniej w elektroforezie niż forma niefosforylowana. 21 Niskie dawki ( 25 do 50 mg) STI571 nie spowodowało zmiany w ruchliwości CRKL. Zwiększenie poziomów szybko migrującej postaci niefosforylowanej i towarzyszące obniżenie poziomów powoli migrującej postaci fosforylowanej zaobserwowano u pacjentów otrzymujących dawkę 85 mg STI571; zmiany te były bardziej widoczne u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 140 mg i wydawało się, że osiągają plateau u pacjentów otrzymujących dzienną dawkę od 250 do 750 mg (Figura 3).
Dyskusja
Obecność białka fuzyjnego BCR-ABL u praktycznie wszystkich pacjentów z CML i wymaganą aktywnością kinazy tyrozynowej czyni CML idealnym do testowania określonego inhibitora tego enzymu
[więcej w: ropień opadowy, zwiotczenie przepony, olx zbaszyn ]
[więcej w: paroksetyna, infliksymab, olx zbaszyn ]