Alloturinol Induced Orotidinuria – Test na mutacje w locus Carbamoyltransferase Ornithine u kobiet

ORNITHINE karbamoilotransferaza jest enzymem mitochondrialnej matrycy kodowanej na chromosomie X i ulegającym ekspresji w wątrobie i jelicie cienkim. Katalizuje syntezę cytruliny z fosforanu karbamoilu i ornityny. Niedobór tego enzymu powoduje chorobę, której główne objawy kliniczne – letarg, wymioty, śpiączka i obrzęk mózgu – są powiązane w jeszcze niewyjaśniony sposób z hiperamonemią.1 Fenotypowe konsekwencje mutacji w locus karbamoilotransferazy ornityny są różne. U mężczyzn jest najczęściej wyrażany jako śpiączka hiperamonemiczna prowadząca do śmierci w okresie noworodkowym; ci, którzy wyzdrowieją ze śpiączki, mają opóźnienie umysłowe i porażenie mózgowe.1 Łagodne formy niedoboru karbamoilotransferazy ornityny mogą występować w okresie niemowlęcym, dzieciństwie lub w wieku dorosłym i prawdopodobnie są konsekwencją niejednorodności w mutacjach w locus karbamoilotransferazy ornityny.2 Tacy pacjenci mają różne stopnie upośledzenia umysłowego i dziwacznych zachowań, a także hiperamonemii epizodycznej. Chociaż są one zwykle fenotypowo normalne, kobiety heterozygotyczne pod względem zmutowanego allelu mogą mieć objawy kliniczne podobne do tych u mężczyzn z mniej ostrym niedoborem karbamylotransferazy ornityny.3 Oprócz heterogenności genotypowej, innym czynnikiem przyczyniającym się do fenotypowej zmienności u samic jest proporcja komórki, w których aktywny chromosom X nosi zmutowany allel. Zwykle można zdiagnozować objawowy niedobór karbamoilotransferazy ornityny u obu płci, analizując rodowód i mierząc amoniak w osoczu i aminokwasy (cytrulinę i glutaminę) oraz wydalanie kwasu moczowego w moczu.
Postępy w dziedzinie genetyki molekularnej pozwalają obecnie na prenatalną diagnozę niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej poprzez wykrywanie polimorfizmów o długości fragmentów, gdy znany jest status nosicielki matki.4 Próbowano zidentyfikować bezobjawowe heterozygotyczne nosiciele zmutowanego allelu w rodzinach monopleksowych (te z pojedynczy dotknięty członek) przez bezpośrednią analizę DNA (identyfikacja mutacji 5 6 7) i histochemiczną identyfikację hepatocytów z niedoborem karbamylocyny ornityny lub enterocytów w próbkach biopsyjnych 8, 9 Metody najczęściej stosowane do identyfikacji heterozygot wykorzystały metaboliczne konsekwencje niedoboru karbamoilotransferazy ornityny. 10 11 12 13 14 Zazwyczaj wiąże się to z doustnym podawaniem ładunku azotu (1 g na kilogram białka), który stymuluje wewnątrz-mitochondrialne gromadzenie się fosforanu karbamoilu w nieprawidłowych hepatocytach i enterocytach. Nadmiar fosforanu karbamoilu dyfunduje do cytosolu, gdzie działa jako substrat, aby wzmocnić biosyntezę pirymidyny, powodując gromadzenie i wydalanie kwasu orotowego. Obciążenie azotem ma kilka wad. Może to być nieprzyjemne, ponieważ unikanie białek jest powszechne wśród heterozygot, 15 i może wywoływać letarg i wymioty z powodu powstałego hiperamonemii.10 11 12 13 14 15 Wreszcie, wcześniejsze pomiary wydalania kwasu moczowego w moczu wykorzystywały testy kolorymetryczne, które miały wątpliwą niezawodność. lub specyficzność.16 17 18
Rysunek 1
[podobne: kortykotropina, tu vesicae urinariae, nerka podkowiasta ]