Alloturinol Induced Orotidinuria – Test na mutacje w locus Carbamoyltransferase Ornithine u kobiet ad

Związek intramitochondrialnego i cytozolowego karbamoilo-fosforanu z pirymidynową biosyntezą i metabolizmem allopurynolu w hepatomocytach z niedoborem karbamoilotransferazy ornityny. Nagromadzenie dużych ilości fosforanu karbamoilu w mitochondriach (jak występuje w hemizygotach z niedoborem karbamoilotransferazy ornityny lub heterozygotach po prowokacji azotem) prowadzi do jego dyfuzji do cytoplazmy, gdzie stymuluje biosyntezę pirymidyn. Jednakże biosynteza pirymidyn jest również zwiększona w hepatocytach bezobjawowych heterozygot z niedoborem karbamylocyny ornityny bez żadnych pozornych nieprawidłowości biochemicznych lub klinicznych. Dlatego hamowanie dekarboksylazy orotidyny (OMP) przez rybonukleotyd oksypurynolu (produkt reakcji allopurinolu in vivo) powoduje nagromadzenie OMP, co prowadzi do akumulacji orotydyny i ostatecznie do orotidinuha. Ciężkość orotidinurii służy do odróżnienia heterozygot od niedoboru karbamylozy u normalnych kobiet. CPS I oznacza syntetazę karbamoilofosforanową I, karbamoilotransferazę ornitynową OTC i pirofosforan fosforo-fosfibutylu PRPP. Przedrukowane za zgodą wydawcy Opisujemy test, który zastępuje pojedynczą doustną dawkę allopurinolu dla ładunku azotu. Skuteczność tej metody zależy od działania hamującego rybonukleotydu oksypurynolu (metabolitu allopurinolu) na dekarboksylazę orotidyny monofosforanu, co prowadzi do akumulacji monofosforanu orotydyny i jej prekursorowego kwasu orotowego (ryc. 1), a ostatecznie do kwaśnej otoryniny i orotidynurii 0,19, 20 Postawiliśmy hipotezę, że zwiększony strumień w szlaku biosyntezy pirymidyny, który występuje w komórkach z mutacją w locus karbamoilotransferazy ornityny, skutkowałby większym niż normalnie wzrostem wydalania kwasu orotynowego w moczu i orotydyny, gdy ścieżka była hamowana przez allopurinol. . Tak więc można zastosować pojedynczą doustną dawkę allopurinolu w celu rozróżnienia żeńskich nosicieli niedoboru karbamoilotransferazy ornityny od normalnych kobiet bez powodowania problemów związanych z ładowaniem azotu.
Metody
Badaliśmy pięć grup kobiet: 25 kobiet, które nie były nosicielami (normalne kobiety); 24 kobiety, które były obligatoryjnymi heterozygotami, definiowanymi jako kobiety, które miały jedno lub więcej dzieci z niedoborem karbamylotransferazy ornityny i dowody na zmutowany allel w innym miejscu rodowodu, takie jak męscy krewni, którzy zmarli w dzieciństwie z udokumentowaną hiperamonią lub objawy zgodne z hiperamonemią lub genem usunięcie; 13 kobiet, które były prawdopodobnymi heterozygotami, zdefiniowanymi jako kobiety, które miały dwa lub więcej dotkniętych nimi dzieci i brak dowodów na zmutowany allel w innym miejscu rodowodu (nie można wykluczyć gonadalnego mozaiki u tych kobiet21, 22); 15 kobiet, które były matkami męskich probandów z niedoborem karbamoilotransferazy ornityny w rodzinach monopleksowych; i 12 kobiet, które były matkami kobiet probantów w monopleksowych rodzinach. Obecność zmutowanego allelu w komórkach somatycznych matek w dwóch ostatnich grupach była niepewna. Średni wiek normalnych kobiet wynosił 35 lat (zakres od 22 do 55); obligatoryjnych heterozygot, 36 (zakres, 24 do 69); przypuszczalnych heterozygot, 44 (zakres, 29 do 72); matek męskich probantów w rodzinach monopleksów, 30 (zakres, od 21 do 37); i matek kobiet probantów w rodzinach monopleksów, 39 (zakres, 31 do 46)
[hasła pokrewne: duszność krtaniowa, infliksymab, olx trzebiatów ]